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      1. 臨床研究數據

        【臨床試驗】
        III期臨床試驗(ICOGEN)
        一項在中國27家臨床研究機構中進行的隨機、雙盲雙模擬、平行對照(1∶1)、多中心III期臨床試驗(ICOGEN),評價了??颂婺岷图翘婺釂嗡幹委熂韧邮苓^一個或兩個化療的局部晚期(IIIB或IV期)或轉移的非小細胞肺癌(NSCLC)患者的療效和安全性。受試者按1∶1隨機分配接受??颂婺?25mg每天三次或吉非替尼250mg 每天一次口服給藥,直至出現疾病進展或出現不能耐受的毒性。主要療效指標為無進展生存期(PFS),次要療效指標包括總生存期(OS)、客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、疾病進展時間(TTP)以及生活質量(HRQoL)。
        受試者的人口學資料和疾病特征比較分析情況見表4。


        4   ICOGEN試驗兩組間受試者的人口學資料和疾病特征比較

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                                                                * 統計學檢驗均無顯著性意義。

        在所有符合入排標準、隨機化入組、并至少使用過一次試驗用藥的受試者(FAS集)中進行了療效分析。在主要療效指標PFS方面,??颂婺?吉非替尼的風險比(HR)值為0.835(0.667-1.046),其95%CI的上限為1.046低于研究設定的非劣效性界值1.14,證實??颂婺岵涣佑诩翘婺?。兩組其他療效評價指標均無統計學差異。詳見表5及和圖1所示。


        5   ??颂婺岷图翘婺峤M療效比較(FAS集)

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                                             * 統計學檢驗均無顯著性意義。
                                             #截至2011年12月數據統計。


        1   ??颂婺崤c吉非替尼組PFS的生存分析曲線圖Kaplan-Meier

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               ICOGEN研究中采用DxS的Scorpions ARMS法對134例受試者樣本進行了EGFR基因突變檢測,其中??颂婺峤M68例,吉非替尼組66例,??颂婺峤M檢測結果陽性患者29例, 27例達到終點事件,中位PFS為7.8月(234天);野生型的39例患者中,37例達到終點事件,中位PFS為2.3月(70天),突變型顯著高于野生型(P=0.0053)。
              OS數據分析顯示,EGFR突變型29例患者中,20例達到終點事件,中位OS為20.9月(627天);野生型39例患者中,36例達到終點事件,中位OS為7.8月(233天),突變型高于野生型(P=0.0028)。
              ??颂婺峤MEGFR基因突變型的患者中,18例最佳療效達到PR,客觀反應率(ORR)為62.1%(18/29);而在39例野生型的患者中,最佳療效為PR的患者2例,客觀反應率(ORR)為5.1%(2/39),突變型顯著高于野生型(P<.0001)。突變型和野生型的療效比較詳見表6。


        6  ??颂婺峤M野生型和突變型的療效比較

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        COX比例風險模型分析結果顯示,是否吸煙、PS評分、病理類型以及疾病分期4個因素均對PFS有顯著性影響:吸煙/非吸煙風險比為1.317(1.043-1.662, P=0.021),PS評分2分/PS評分0-1分風險比為1.657(1.102, 2.49,P=0.015),腺癌/非腺癌風險比為0.601(0.455, 0.794,P=0.0003),IV期/IIIB期風險比為1.45(1.062, 1.98, P=0.019)。提示非吸煙、組織學類型為腺癌、體力狀況較好的IIIB期患者更可能從本品的治療中獲益。
        單臂III期擴展研究
        一項多中心、單臂、前瞻性的III 期臨床試驗中,除不設對照組外,其余采用與ICOGEN研究的研究方案類似設計,在15家研究中心入組患者接受??颂婺?25mg,每天三次治療,擴大樣本量觀察其對既往接受過一個或兩個化療方案(其中至少一個化療方案含鉑類)的局部晚期或轉移的NSCLC患者療效和安全性。主要療效指標同ICOGEN研究。
        研究共入組128例受試者,124例患者可評價,中位無進展生存期(PFS)為5.0個月,中位疾病進展時間(TTP)5.4個月,客觀緩解率(ORR)為25.8%,疾病控制率(DCR)為67.7%,總生存(OS)時間數據尚在收集中。各療效評價指標均與ICOGEN研究結果一致或更優,亞組分析結果顯示鹽酸??颂婺嵩谔囟ㄈ巳海ㄏ侔?、女性及非吸煙患者)中獲益更明顯。
        IV期研究
        上市后開展一項多中心、單臂、開放性IV期臨床研究,旨在擴大樣本觀察患者用藥后的安全性,包括不良反應/事件、生命體征及實驗室檢查。次要研究指標為客觀緩解率(ORR)和疾病控制率(DCR)。
        該研究共收集了7338例患者的信息,其中6673例(90.9%)患者獲得療效和安全性評價信息,其基線特征情況見表7。


        表7   上市后IV期研究患者基線情況

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              在6673例可評價療效的患者中,ORR為32.5%(2167/6673),DCR為81.9%(5462/6673),總體療效結果略高于ICOGEN研究。
        在814例EGFR基因突變患者中,ORR為51.8%(422/814),DCR為92.9%(756/814),在255例野生型患者中,ORR為20.4%(52/255),DCR為76.1%(194/255),突變型患者療效明顯優于野生型患者。
        NSCLC一線治療
              在上市后IV期研究中有219例EGFR突變的既往未接受過治療的局部晚期或轉移(IIIB或IV期)的非小細胞肺癌(NSCLC)患者,接受??颂婺?25mg每天三次口服給藥,直至出現疾病進展或出現不能耐受的毒性。受試者的人口學資料和疾病特征見表8。


        8   接受鹽酸??颂婺嵋痪€治療的受試者人口學資料和疾病特征

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        219例中有133例受試者獲得腫瘤緩解(CR/PR),75例患者病情穩定(SD),ORR為60.7%(133/219),DCR為95.0%(208/219),較其他人群的療效更優,見表9。


        9   接受鹽酸??颂婺岣骶€治療的受試者療效對比

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        * 其他包括接受鹽酸??颂婺彷o助治療、新輔助治療以及維持治療的患者。因病例數有限,結論需謹慎解釋。


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